Bà là một trong ba tam nin huyền thoại làng Lá, học trò của Hokage đệ tam và cháu nội cưng của Hokage đệ nhất Senju Hashirama, từ nhỏ Tsunade đã học thói đánh cờ bạc của ông nội, nhưng luôn luôn thua. Tsunade cảm thấy không thoải mái với việc trở thành Hokage, bởi nhiều năm không còn luyện tập và sống như một ninja nữa. Mặc dù gia đình bà có truyền thống làm Hokage nhưng lý do khiến bà đồng ý ngồi vào vị trí này là vì thua cá cược với Naruto.

Lần thứ 3 bà cá cược thắng là khi Sannin Jiraiya đến Làng Mưa để thu thập tin tức về Akatsuki, một việc cực kì nguy hiểm, còn lần đầu tiên và thứ 2 là ngày mà em trai cùng người mà bà yêu nhắm mắt xuôi tay. Bà nghĩ mình luôn thua nên đã cược với Jiraiya rằng ông sẽ không trở về, và bà đã nói với Naruto rằng: "Nếu ông ấy trở về, ta sẽ không để cho ông ấy lông bông nữa." Kết quả bà đã thắng khi Jiraiya bị Pain giết chết, đó là ván cược đau đớn nhất đời bà.